| Abstract |
: |
Interaksi yang terjadi antara obat dan obat maupun obat dan herbal dapat memicu berbagai hal baik maupun buruk, bahkan berisiko menyebabkan kematian. Penelitian terkait interaksi herbal dan obat merupakan sebuah tantangan yang besar, mengingat kompleksitas yang terdapat pada fitokimia dari herbal dan target potensi dari herbal yang beragam (Liang dan Giacomini, 2017; Shengule dkk., 2018a). Interaksi yang terjadi antara obat dan herbal perlu dideteksi lebih cepat dan dikaji lebih lanjut pada saat tahapan awal penelitian terkait pengembangan obat herbal. Penelitian terkait farmakokinetika pada interaksi obat dan herbal telah dilakukan dan didokumentasikan pada beberapa jenis obat herbal seperti Traditional Chinese Herbal Medicines (TCM), Western Herbal Medicines, maupun pada Ayurvedic Medicines (Yuan dkk., 2016).
Pada penggunaan obat dan herbal, contohnya TCM, interaksi yang terjadi dapat mempengaruhi profil farmakokinetik maupun aktivitas farmakodinamik dari obat, yang akan berdampak pada keamanan pasien (Mehta dan Dhapte, 2016). Farmakokinetika didefinisikan sebagai ilmu kuantitatif yang mempelajari proses absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME) dari obat yang berada di tubuh dan diproses oleh tubuh. Cangkupan farmakokinetika tidak hanya dilakukan pada subjek sehat, melainkan dilakukan pula pada beragam kondisi fisiologis atau pun patologis, dan adanya potensi terjadinya interaksi (Li dkk., 2019). Profil farmakokinetika dapat dipengaruhi oleh berbagai kondisi, seperti dengan adanya interaksi antara obat dan herbal.
Metformin yang berasal dari golongan biguanida yang merupakan basa kuat, pada tubuh akan tersedia dalam bentuk kation terprotonasi pada pH fisiologis. Metformin memiliki hidrofilisitas yang tinggi dan dapat ditransportasikan ke membran melalui organic cation transporter (OCT) (Liang dan Giacomini, 2017). Metformin secara lambat diabsorbsi pada usus kecil proksimal dan semakin tinggi dosis yang diberikan akan memperlambat absorbsinya. Hal tersebut dapat menurunkan bioavailabilitas dari metformin. Metformin dapat diakumulasikan pada jaringan gastrointestinal dan enterosit. Konsentrasi plasma metformin bergantung pada dosis dan kecepatan absorbsi dari metformin, konsentrasi akan lebih tinggi pada vena portal hepatik dan liver (Kinaan dkk., 2015; Salvatore dkk., 2020). Metformin tidak dimetabolisme setelah didistribusikan dan tidak berikatan dengan protein plasma. Metformin akan diekskresikan dalam bentuk aktifnya tanpa melalui perubahan metabolik. Proses distribusi dan eliminasi dari metformin bergantung pada OCT, sehingga adanya interaksi kompetitif maupun adanya polimorfisme pada OCT akan mempengaruhi transport metformin (Liang dan Giacomini, 2017).
Berbagai macam penelitian terkait interaksi metformin dan herbal secara farmakokinetika telah banyak dilakukan. Contohnya pada pemberian metformin dan Nisha Amalaki, yang merupakan ayuverda kombinasi dari kunyit dan malaka. Kombinasi tersebut dapat meningkatkan nilai Cmax, AUC, dan Tmax dari metformin dengan nilai T1/2 yang tidak berbeda signifikan ketika dibandingkan dengan metformin tunggal. Selain itu, kombinasi keduanya dapat menurunkan nilai Vd, Kel dan CL dari metformin (Shengule dkk., 2018a). Kandungan fitokimia pada malaka (Phyllanthus emblica) seperti vitamin C, chebulagic acid, coumaric acid, caffeic acid, gallic acid, dan ellagic acid telah dilaporkan memiliki aktivitas antidiabetes. Mekanisme kerja yang juga berada pada jalur aktivitas AMPK memiliki mekanisme yang serupa dengan metformin (Variya dkk., 2016). Pemberian Green Rooibos Extract (GRT) bersama metformin dapat menurunkan nilai Cmax, Tmax, dan AUC dari metformin (Patel dkk., 2019). Pemberian kombinasi ferulic acid dan metformin dapat menurunkan dosis pemberian metformin hingga empat kali lipat, hal ini akan memberikan efek baik bagi kecepatan absorbsi metformin yang akan semakin baik ketika dosisnya diturunkan (Nankar dkk., 2017). Cassia auriculata yang diberikan bersamaan dengan metformin juga dapat menurunkan nilai AUC, Tmax dan Cmax dibandingkan dengan pemberian metformin tunggal (Puranik dkk., 2011). Alkaloid diketahui dapat mempengaruhi farmakokinetika metformin, contohnya adalah berberine. Berberine secara kompetitif menghambat uptake kation prototopik pada tetraethylammonium dan 1-methyl-4-phenylpyridinium yang merupakan substrat dari OTC. Berberine juga secara signifikan menghambat uptake metformin yang dimediasi OCT1 dan OCT2 yang diamati pada sel HEK293/OCT1 dan HEK293/OCT2 (Kwon dkk., 2015; Wu dkk., 2016).
Kandungan fitokimia dari bahan alam sangat menentukan aktivitas farmakologi dan mekanisme aksi dari herbal. Pare diketahui memiliki beragam kandungan fitokimia seperti vitamin, mineral, flavonoid, senyawa fenolik, saponin, peptide, dan alkaloid (Tan dkk., 2016). Kandungan fitokimia dari pare diketahui memiliki aktivitas farmakologi yang beragam, salah satunya adalah sebagai antidiabetes. Antidiabetes efikasi dan mekanisme dari pare diantara berperan dalam meningkatkan pengambilan glukosa dan penggunaan glukosa melalui jalur PPARα dan PPARγ, meningkatkan biogenesis dan translokasi glukosa melalui GLUT4, menghambat reabsorbsi glukosa di jejunum dan ginjal, serta secara langsung maupun tidak langsung menstimulasi jalur AMPK untuk menurunkan glukoneogenesis (Liu dkk., 2021). Beberapa mekanisme aksi dari pare juga terjadi pada metformin seperti halnya pada stimulasi jalur AMP (Adak dkk., 2018). Sehingga interaksi secara farmakodinamika dari metformin dan pare dapat diprediksikan berdasarkan mekanisme aksi yang serupa. Namun pada interaksi secara farmakokinetik dari metformin dan pare belum pernah diteliti sebelumnya.
Kandungan alkaloid pada pare berperan penting dalam aktivitas farmakologinya. Alkaloid yang terdapat pada pare diantaranya momordicine, chorine, dan vicine (Ahamad dkk., 2017), diduga dapat berinteraksi dengan metformin pada transporter yang bekerja dalam transport metformin yaitu transporter OCT. Transporter OCT terdapat pada usus, ginjal, liver, maupun otak. Alkaloid merupakan senyawa yang menjadi substrat maupun inhibitor pada reseptor OCT, sehingga ketika dikonsumsi bersamaan dengan senyawa yang juga difasilitasi dengan OCT, diduga dapat mempengaruhi aktivitas dari senyawa tersebut (Khan dkk., 2017; Wu dkk., 2016). Pare memiliki beberapa kandungan fitokimia yang serupa dengan Phyllanthus emblica dan Cassia auriculata menjadi salah satu dasar dugaan akan adanya perubahan profil farmakokinetik dari metformin.
|
